Nasledujúce roky sa bude naše zdravotníctvo musieť zaoberať okrem akútneho ochorenia COVID-19 aj jeho chronickými následkami. Dlhý COVID je multisystémové ochorenie, a aj keď ešte nepoznáme jeho presnú patogenézu, sociálno-ekonomické dopady sú už viditeľné. Termín dlhý COVID používame napriek iným schváleným názvom (post acute covid syndrome, postkovidový syndróm), lebo vznikol vďaka skupinám pacientov a najlepšie vystihuje podstatu.

 Definícia 

Postkovidový syndróm sa objavuje u jedincov s anamnézou pravdepodobnej alebo potvrdenej infekcie SARS-Cov-2, zvyčajne do troch mesiacov od vzniku príznakov symptomatického COVID-19, pretrváva minimálne dva mesiace a nie je možné ho vysvetliť alternatívnou diagnózou. 

Najčastejšie symptómy sú vyčerpanosť, ťažkosti s dýchaním, kognitívne poruchy a mnohé iné, pričom majú výrazný vplyv na každodenné zvládanie povinností. Symptómy môžu opätovne vzniknúť po úplnom uzdravení z akútnej epizódy COVID-19, alebo pretrvávať od úvodného ochorenia. Symptómy môžu časom fluktuovať alebo relabovať.(1) Dlhý COVID vzniká nezávisle od priebehu akútneho štádia choroby. Podľa prof. Akiko Iwasaki ho môžeme orientačne rozdeliť na dva typy. Prvý sa týka ľudí po hospitalizácii pre ťažký priebeh COVID-19, u ktorých prevládajú fibrotické zmeny, poškodenie rôznych tkanív a orgánov (Post severe COVID-19 syndrome – PSCS)(2), druhý typ sa týka pacientov, ktorí prekonali mierny/asymptomatický v domácom prostredí, a v príznakoch dominuje únava/vyčerpanosť, brain fog, ponámahová vyčerpanosť, dysautonómia (Post COVID-19 fatigue syndrome).(3)

Všetky oficiálne názvy tohto syndrómu obsahujú slovo post, avšak skupiny pacientov ktoré naň od samotného začiatku epidémie upozorňujú trvajú na názve dlhý COVID, nakoľko pociťujú totožné príznaky ako počas akútnej fázy ochorenia. 

 Prevalencia

Pre nejednotné diagnostické kritériá, nedostatočný zber štatistických údajov, psychologizáciu ochorenia, nedostupnosť testov najmä v úvode pandémie, ich možnú falošnú negativitu, a aj vzhľadom na fakt, že väčšina štúdií bola doteraz zameraná len na hospitalizovaných pacientov, je akýkoľvek odhad incidencie a prevalencie potrebné považovať za provizórny. Orientačne môžeme povedať, že postihuje približne 10 – 20% infikovaných, najčastejšie pracovníkov prvej línie (4,5), častejšie sa vyskytuje u žien, v pomere 5:1 (6) a postihuje aj deti (7,8,9,10) V Spojenom kráľovstve dlhodobé ťažkosti udáva 1,3 milióna obyvateľov, z nich 40% udáva ťažkosti trvajúce viac ako rok (9). Na Slovensku neexistuje zber dát o dlhom COVID, odhadom môže postihovať sto až dvestotisíc ľudí.

Príznaky

Najčastejšími príznakmi pretrvávajúcimi aj po 6 mesiacoch choroby sú extrémna únava (77.7%), ponámahová vyčerpanosť (post-exertional malaise PEM) a ponámahové zhoršovanie symptómov (post-exertional symptom exacerbation  PESE) (72.2%) a kognitívna dysfunkcia (55.4%). Medzi časté príznaky patria bolesti hlavy, svalov, kĺbov, tlak na hrudi, arytmie, ťažkosti s dýchaním, kašeľ, subfebrílie, zimnica, depresie, úzkosť, brnenie a mravčenie v končatinách, tras a mnoho iných (6,11). 

Diagnózy často asociované s dlhým COVID podľa postihnutia jednotlivých systémov (Tab.1)

Neurokognitívne (mozgová hmla ´brain fog´, poruchy pamäte, reči, úzkosť, depresia)

Neurologické (ischémia, neuropatia, neuralgia, migréna, vertigo, insomnia, tras)

Respiračné  (intersticiálna pneumónia, embólia, astma, dysfónia)

Gastrointestinálne (hnačka, reflux) 

Kardiovaskulárne (perikarditída, myokarditída, mikrovaskulárna angína (12), arytmia)

Endokrinné (diabetes mellitus, tyreoiditída)

Kožné (kovidové prsty, vaskulitídový exantém,vypadávanie vlasov)

Generalizované:

Autonómne (syndróm posturálnej ortostatickej tachykardie, poruchy spánku, tráviace ťažkosti) ; 

Imunologické  (syndróm aktivácie mastocytov, nové alergie, autoimúnne ochorenia).

Pretrvávajúce febrility (reaktivácia Epstein-Barrovej vírusu, herpetických vírusov, tuberkulózy, pretrvávajúce fokusy)  

U niektorých pacientov sa príznaky prekrývajú s ME/CFS, ale prítomné sú aj odlišnosti.

Patogenéza – hypotézy

1. Perzistencia vírusu v rezervoári, reaktivácia, alebo pretrvávanie jeho neaktívnych častí. Bolo publikované množstvo štúdií, kde bol vírus alebo jeho časti potvrdený pomocou imunohistochémie alebo PCR dlhé mesiace po úvodnej infekcii v gastrointestinálnom trakte, pľúcnom tkanive, kardiovaskulárnom systéme, v lymfatickom systéme, centrálnej a periférnej nervovej sústave, svaloch, tukovom tkanive a reprodukčných orgánoch.  Takisto v monocytoch, makrofágoch, v bunkách endotelu, neurónoch, gliových bunkách, ejakuláte a v slinách (13,14,15,16,17,18,19,20,21). Na zvieracích modeloch bola preukázaná schopnosť vírusu sa množiť v makrofágoch (22).
2. Porucha funkcie lymfocytov – autoreaktívne lymfocyty, syndróm vyčerpania, deplécia jednotlivých podskupín, zvýšená tvorba cytokínov. Pacienti s dlhým COVID mali nedostatok naivných T a B lymfocytov, zvýšenú expresiu I IFN (IFN-β) a III IFN (IFN-λ1). Kombinácia jednotlivých zápalových mediátorov (IFN-β, PTX3, IFN-γ, IFN-λ2/3 a IL-6) bola s presnosťou 78.5–81.6% asociovaná s dlhým COVID (23,24,25,26). 
3. Tvorba autoprotilátok, vznik autoimunitných ochorení. Už aj pri miernej infekcii SARS Cov2 vzniká široké spektrum autoprotilátok, ktoré sú namierené proti cytokínom, chemokínom, povrchom vlastných buniek, a prispievajú k udržiavaniu zápalu a poruche protivírusovej odpovede.(27, 28, 29, 30) 
4. Pretrvávajúca aktivácia imunitnej odpovede, vrátane mastocytov (31,32)
5. Dysfunkcia endotelu a tvorba nerozpustných prozápalových mikrotrombov. Prof. Pretorius dokázala u pacientov s dlhým COVID pretrvávajúcu tvorbu fibrín amyloidových mikrotrombov, ktoré spúšťajú zápal endotelu, poškodený endotel zasa podporuje ich tvorbu. Vzniká tak začarovaný kruh, ktorý sa podarilo u niektorých pacientov prerušiť trojkombináciou antiagregancií a antikoagulancií. (33,34,35,36,37,38,39) Vstup SARS-Cov-2 do trombocytov dokonca spúšťa ich apoptózu.(40) Tieto mechanizmy by mohli vysvetľovať aj výrazný nárast kardiovaskulárnej morbidity po prekonaní COVID-19 (41).
6. Neuroinvázia, demyelinizácia, porucha neurogenézy v hypokampe, aktivácia mikroglie, neurodegenerácia. (42,43,44,45,46,47,48,49,50,51)

Heterogenita príznakov dlhého COVID svedčí o rozdielnych prevažujúcich patomechanizmoch (52). 

Diagnostika 

Pre diskrepanciu subjektívnych ťažkostí a bežne dostupných vyšetrení predstavuje diagnostika dlhého COVID obrovskú výzvu. Na dlhý COVID myslíme aj v prípade chýbajúceho PCR, Ag testu alebo protilátok, nakoľko mnohí pacienti nemali najmä v úvode pandémie k vyšetreniu prístup, senzitivita PCR testov pri nazofaryngeálnom výtere nie je vždy stopercentná, takisto hladina protilátok je variabilná, s tendenciou ku nižším hodnotám u ľudí s dlhým COVID. (53,54,55)

Pri anamnéze zisťujeme mieru únavy/vyčerpania, jej závislosť od fyzickej a psychickej aktivity, vhodné je používať škály na zistenie jej závažnosti, takisto sa zameriavame na zhoršovanie symptómov po námahe, mieru poklesu kognitívnych schopností. Snažíme sa zaznamenať všetky ostatné príznaky.

V objektívnom vyšetrení sa zameriame na orientačnú diagnostiku syndrómu posturálnej tachykardie (vzostup pulzovej frekvencie o viac ako 30/minútu pri postavení), ako aj syndrómu ortostatickej hypotenzie (pokles systolického tlaku krvi a 20mmHg a diastolického o 10mmHg po 3 minútach státia). U pacientov, ktorí neudávajú PEM môžeme skúsiť vyšetriť toleranciu záťaže – napr. drepy 1 minútu, 6 minút rýchla chôdza.

Základné laboratórne a zobrazovacie vyšetrenia sú väčšinou v norme, je ich však vhodné realizovať za účelom vylúčenia iných ochorení. Ako biomarker sa ponúka stanovenie prítomnosti fibrín-amyloidových mikrotrombov,  ďalej spektrum cytokínov spomínané pri patogenéze.

Hodnoty D-dimérov môžu byť aj pri pretrvávajúcej mikrotrombóze v norme. Pri palpitáciách a/alebo tachykardii po vylúčeni pľúcnej embólie a iných kardiologických a respiračných patológií je vhodné zvážiť dysautonómiu (56).

Citlivou metódou na zachytenie poškodenia orgánov je magnetická rezonancia (57). Pri vyšetrení pľúc magnetickou rezonanciou so značeným xenónom bola u pacientov s dlhým COVID dokázaná porucha výmeny dýchacích plynov(58), pri ventilačno-perfúznej scintigrafii pľúc výpadky perfúzie (59).  Pri vyšetrení mozgu pozitrónovou emisnou tomografiou boli identifikované rôzne hypometabolické oblasti. (60)

Pri vyšetrení pacientov s dlhým COVID v spánkovom laboratóriu boli zaznamenané fázy REM bez atónie (61). Pri vyšetrení rohovky konfokálnym mikroskopom bol zaznamenaný úbytok drobných nervových vláken (62). Väčšina menovaných vyšetrení je zatiaľ len experimentálnych. 

Liečba

Aj keď už prebiehajú mnohé intervenčné štúdie, pacient je odkázaný len na symptomatickú liečbu a self-manažment. Najdôležitejším prvkom je kľudový režim, ktorý by mal byť nastavený tak, aby pacient nepociťoval epizódy ponámahovej vyčerpanosti alebo zhoršenia príznakov a dôkladne sa vyhýbal prudkému zhoršeniu stavu, tzv. “crash” (63). Strava by mala byť zdravá, plná antioxidantov, s vylúčením prozápalových potravín, v niektorých prípadoch pomôže nízkohistamínová diéta, prípadne prerušované hladovanie. Vhodné je užívať probiotiká (64), prírodné antivirotiká, vitamíny a antioxidanty (vitamíny skupiny B, C, A, E, Se, Zn, kurkumín, kvercetín, N-acetylcysteín, resvetralol), omega-3 mastné kyseliny, pre pravdepodobnú dysfunkciu a zápal endotelu, pretrvávajúcu imunotrombózu je na zváženie profylaktické podávanie antiagregancií, prípadne podľa symptómov a nálezov aj antikoagulancií. U pacientov s urtikou, konjunktivitídou, piskotami, neprimeranou tachykardiou, palpitáciami, nedostatočným dychom, refluxom, kŕčmi v bruchu, nadúvaním, hnačkou, poruchami spánku alebo neurokognitívnymi ťažkosťami zvážiť poruchu funkcie mastocytov a empiricky podať antihistaminiká – blokátory H1 a H2 receptorov, stabilizátor mastocytov. (56, 65, 66). Kortikosteroidy sú z anekdotálnych skúseností účinné najmä pri autoimunitnom pôvode ťažkostí, vzhľadom na zhoršenie symptómov u časti pacientov a možnú reaktiváciu SARS Cov-2 aj iných patogénov však k liečbe pristupujeme individuálne. Pri prejavoch dysautonómie je vhodné zvýšiť príjem tekutín s vyšším obsahom soli, prípadne duloxetín, fludrokortizón (u nás dostupný na mimoriadny dovoz), pri výrazných prejavoch POTS betablokátor. Pre mitochondriálnu dysfunkciu sa zvažuje podávanie koenzýmov oxidačne redukčných reakciií a experimentálny preparát AXA1125. 

Prebiehajúce intervenčné štúdie: HELP aferéza, Aptamér BC007, Tamelimab,  Leronlimab, Maraviroc, AXA1125, levocetrizín a montelukast, antikoagulanciá,  kortikosteroidy, intravenózny imunoglobulín, monoklonálne protilátky, antivirotiká, skúma sa vplyv očkovania na priebeh dlhý COVID (67). 

Rehabilitácia

Pri plánovaní jednotlivých procedúr je potrebné pamätať, že dlhý COVID je pretrvávajúci multisystémový zápal. Osvedčili sa dychové cvičenia zamerané na stimuláciu nervus Vagus, oxygenoterapia, hyperbarická komora, klimatoterapia.  

Ak pacient vládze, vhodný je ľahký aeróbny šport ako prechádzka, plávanie, izometrické cvičenie, cyklistika, pričom nesmie dochádzať k ponámahovému vyčerpaniu (PEM). Je potrebné prísne sledovať denný limit energie a cvičenie musí byť striktne personalizované, mali by sme sa vyhýbať pravidelnému zvyšovaniu záťaže (68). 

Sociálne dopady

Dopady dlhého COVID sú enormné. V dotazníkoch uvádza 33% pacientov stratu príjmu, 78% muselo zmeniť pracovné zaradenie, alebo upraviť pracovný režim. Ochorenie malo významný vplyv na vplyv na starostlivosť o seba, o dieťa alebo inú závislú osobu, na schopnosť vykonávať práce v domácnosti, u 64% pacientov malo vplyv na mentálne zdravie. V mnohých prípadoch vedie k rozpadu manželstiev, partnerských vzťahov (69). Dlhý COVID je zodpovedný za výpadky pracovnej sily, ako aj za tzv. skrytú invaliditu. 

Výzvy

Osoby postihnuté ochorením dlhý COVID súrne potrebujú validáciu ťažkostí, navigáciu v riešení sociálnej otázky, otázky financií, ako aj pomoci so sebaopaterou. Je potrebné vzdelávať lekárov, pomôcť im v identifikácii pacientov, zistiť počet pacientov s dlhodobými ťažkosťami po prekonaní COVID-19. Takisto je potrebné informovať zamestnávateľov a učiteľov, umožniť prechodné zmeny dĺžky práce alebo zaradenia, študiného plánu. V neposlednom rade je dôležitá systematická štúdia následkov COVID-19 a vytvorenie multidisciplinárneho prístupu založeného na EBM, stanovenie priorít výskumu, zriadenie postkovidových centier na komplexné riešenie ťažkostí pacienta a ich napojenie na biomedicínsky výskum (70). 

Literatúra

1. World Health Organization (2021). A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus. WHO/2019-nCoV/Post_COVID-19_condition/Clinical_case_definition/2021.1
2. Groff et al. (2021). Short-term and Long-term Rates of Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection. JAMA Netw Open 4(10). doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.28568
3. Choutka et al. in preparation
4. Office for National Statistics (2021). Updated estimates of the prevalence of long COVID symptoms. www.ons.gov.uk 
5. NIHR Themed Review: Living with Covid19 – Second review; March 2021; doi:10.3310/themedreview_45225
6. Davis, H. E., Assaf, G. S., McCorkell, L., Wei, H., Low, R. J., Re’em, Y., … & Akrami, A. (2021). Characterizing Long COVID in an International Cohort: 7 Months of Symptoms and Their Impact. eClinical Medicine, DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101019
7. Buonsenso, D., Munblit, D., De Rose, C., Sinatti, D., Ricchiuto, A., Carfi, A., & Valentini, P. (2021). Preliminary evidence on Long Covid in children. Acta Paediatrica. https://doi.org/10.1111/apa.15870
8. Simpson, F., Chew-Graham, C., & Lokugamage, A. (2021). Long COVID in children: the perspectives of parents and children need to be heard. British Journal of General Practice, 71(706), 216-216 doi: 10.3399/bjgp21X715769
9. Office for National Statistics (2022): Prevalence of ongoing symptoms following coronavirus (COVID-19) infection in the UK.  www.ons.gov.uk 
10. Guardasani D., Akrami A. et al. (2022) Long COVID in children. The Lancet, Child & Adolescent Health.doi :https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00342-4
11. Ceban F., Ling S. et al. (2022) Fatigue and cognitive impairment in Post-COVID-19 Syndrome: A systematic review and meta-analysis. Brain, Behavior, and Immunity. 101 (93-135).
12. Camazón N. V., Teis A. et al. (2021) Long COVID-19 and microvascular disease-related angina, Revista Española de Cardiología. DOI: 10.1016/j.rec.2021.10.010
13. Chertov D. et al. (2021). SARS-CoV-2 infection and persistence throughout the human body and brain. Preprint. DOI:10.21203/rs.3.rs-1139035/v1
14. Cheung CCL, Goh D, Lim X, et al. (2022) Residual SARS-CoV-2 viral antigens detected in GI and hepatic tissues from five recovered patients with COVID-19. Gut. 71,1.http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-324280
15. Laurens J Ceulemans, Mona Khan et al. (2021) Persistence of SARS-CoV-2 RNA in lung tissue after mild COVID-19. The Lancet Respiratory Med. Vol 9, Issue 8, e78-e79.
16. Yao, XH., Luo, T., Shi, Y. et al. A cohort autopsy study defines COVID-19 systemic pathogenesis. Cell Res 31, 836–846 (2021). 
17.  Viszlayová D, Sojka M, Dobrodenková S, et al. (2021) SARS-CoV-2 RNA in the .Cerebrospinal Fluid of a Patient with Long COVID. Therapeutic Advances in Infectious Disease. https://doi.org/10.1177/20499361211048572
18. Bulfamante, G., Bocci, T., Falleni, M. et al. Brainstem neuropathology in two cases of COVID-19: SARS-CoV-2 trafficking between brain and lung. J Neurol (2021). https://doi.org/10.1007/s00415-021-10604-8
19. Kresch E, Achua J, Saltzman R, Khodamoradi K, Arora H, Ibrahim E, Kryvenko ON, Almeida VW, Firdaus F, Hare JM, Ramasamy R.  COVID-19 Endothelial Dysfunction Can Cause Erectile Dysfunction: Histopathological, Immunohistochemical, and Ultrastructural Study of the Human Penis.   World J Mens Health. 2021 Jul;39(3):466-469.   https://doi.org/10.5534/wjmh.210055
20. Costa G.M, Lacerda, et al. (2022) SARS-CoV-2 infects, replicates, elevates angiotensin II and activates immune cells in human testes. medRxiv. Preprint. https://doi.org/10.1101/2022.02.05.22270327
21. Jansen G.J, Wiersma M. (2021) Nine-month presence of SARS-CoV-2 in saliva: a case report, medRxiv Preprint oi: https://doi.org/10.1101/2021.10.08.21262462
22. Sefik E., Qu R. et al. (2021) Viral replication in human macrophages enhances an inflammatory cascade and interferon driven chronic COVID-19 in humanized mice. bioRxiv. Preprint https://doi.org/10.1101/2021.09.27.461948
23. Phetsouphanh, C., Darley, D.R., Wilson, D.B. et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-021-01113-x
24. Pelusio M.J et al: Long-term SARS-CoV-2-specific immune and inflammatory responses in individuals recovering from COVID-19 with and without post-acute symptoms, Cell reports. (2021) https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109518
25. Visvabharathy L et al: Neuro-COVID long-haulers exhibit broad dysfunction in T cell memory generation and responses to vaccination,2021, medRxiv. Preprint. tps://doi.org/10.1101/2021.08.08.21261763
26. Glynne P, Tahmasebi N, Gant V, et al Long COVID following mild SARS-CoV-2 infection: characteristic T cell alterations and response to antihistamines, Journal of Investigative Medicine. (2021) doi: 10.1136/jim-2021-002051
27. Wang et al.: Diverse functional autoantibodies in patients with COVID-19. Nature 595, 283–288 (2021) https://doi.org/10.1038/s41586-021-03631-y
28. Wallukat G et al: Functional autoantibodies against G-protein coupled receptors in patients with persistent Long-COVID-19 symptoms, Journal of Translational Autoimmunity,Volume 4, 2021 https://doi.org/10.1016/j.jtauto.2021.100100
29. EJ Needham: Brain Injury in COVID-19 is Associated with Autoinflammation and Autoimmunity, medRxiv. Preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.03.21266112
30. Acosta-Ampudia Y., Monsalve D. M., Manuel Rojas, Yhojan Rodríguez, Elizabeth Zapata, Carolina Ramírez-Santana, Juan-Manuel Anaya. (2022) Persistent Autoimmune Activation and Proinflammatory State in Post-COVID Syndrome, The Journal of Infectious Diseases, 2022; https://doi.org/10.1093/infdis/jiac017
31. Weinstock L.B et al: Mast cell activation symptoms are prevalent in Long-COVID, IJID 2021  https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.09.043
32. Tsuji, S., Minami, S., Hashimoto, R. et al. SARS-CoV-2 infection triggers paracrine senescence and leads to a sustained senescence-associated inflammatory response. Nat Aging (2022). https://doi.org/10.1038/s43587-022-00170-7
33. Pretorius, E., Vlok, M., Venter, C. et al. Persistent clotting protein pathology in Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) is accompanied by increased levels of antiplasmin. Cardiovasc Diabetol 20, 172 (2021). https://doi.org/10.1186/s12933-021-01359-7
34. Pretorius E. et al: Combined triple treatment of fibrin amyloid microclots and platelet pathology in individuals with Long COVID/ Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) can resolve their persistent symptoms, 2021, Preprint, DOI: 10.21203/rs.3.rs-1205453/v1
35. Laubscher G.J.: TEG®, Microclot and Platelet Mapping for Guiding Early Management of Severe COVID-19 Coagulopathy, J. Clin. Med. 2021, 10(22), 5381; https://doi.org/10.3390/jcm10225381
36. Nishikawa, M., Kanno, H., Zhou, Y. et al. Massive image-based single-cell profiling reveals high levels of circulating platelet aggregates in patients with COVID-19. Nat Commun 12, 7135 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-27378-2
37. Charfeddine S. et al: Endothelial dysfunction is the key of long COVID-19 symptoms: The results of TUN-EndCOV study Archives of Cardiovascular Diseases Supplements, Volume 14, Issue 1, January 2022, https://doi.org/10.1016/j.acvdsp.2021.10.004
38. Barret T.J: Platelets amplify endotheliopathy in COVID-19 Science Advances • 8 Sep 2021 • Vol 7, Issue 37 • DOI: 10.1126/sciadv.abh2434
39. Fogarty, H, Townsend, L, Morrin, H, et al; the Irish COVID-19 Vasculopathy Study (iCVS) investigators. Persistent endotheliopathy in the pathogenesis of long COVID syndrome. J Thromb Haemost. 2021; 19: 2546– 2553. https://doi.org/10.1111/jth.15490
40. Koupenova M., Corkrey H.A, Vitseva O. et al: SARS-CoV-2 Initiates Programmed Cell Death in Platelets, Circulation Research. 2021;129:631–646  https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.319117
41. Xie, Y., Xu, E., Bowe, B. et al. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01689-3
42. Song E. Neuroinvasion of SARS-CoV-2 in human and mouse brain, J Exp Med 2021 Mar 1;218(3):e20202135.doi: 10.1084/jem.20202135.
43.  Reiken S., Sittenfeld L., Dridi H. et al. Alzheimer’s-like signaling in brains of COVID-19 patients, Alzheimer´s & Dementia, 2022, https://doi.org/10.1002/alz.12558
44. Shen W.B, Logue J., Yang P. et al. SARS-CoV-2 invades cognitive centers of the brain and induces Alzheimer’s-like 2 neuropathology.

bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2022.01.31.478476; 

1. Smeyne R. J., Eells J., Chatterjee D. et al. COVID-19 infection enhances susceptibility to oxidative-stress induced parkinsonism. bioRxiv Preprint  doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.02.478719
2. Anthony Fernández-Castañeda, Akiko Iwasaki, Michelle Monje, Mild respiratory SARS-CoV-2 infection can cause multi-lineage cellular dysregulation and myelin loss in the brain, bioRxiv Preprint https://doi.org/10.1101/2022.01.07.475453
3. Gomes I et al: SARS-CoV-2 infection of the central nervous system in a 14-month-old child: A case report of a complete autopsy, The Lancet regional Health Americas, DOI:https://doi.org/10.1016/j.lana.2021.100046
4. Zhang, L., Zhou, L., Bao, L. et al. SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier accompanied with basement membrane disruption without tight junctions alteration. Sig Transduct Target Ther 6, 337 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00719-9
5.  Spundich S., Nath A. Nervous system consequences of COVID-19, SCIENCE • 20 Jan 2022 • Vol 375, Issue 6578 • pp. 267-269 • DOI: 0.1126/science.abm2052
6. Charnley M, Islam S., Bindra G. et al. Neurotoxic Amyloidogenic Peptides in the Proteome of SARS-COV2: Potential Implications for Neurological Symptoms in COVID-19, 07 January 2022, Preprint (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1201481/v1]
7. Douaud G., Lee S., Alfaro-Almagro F. et al. Brain imaging before and after COVID-19 in UK Biobank. medRxiv 2021.06.11.21258690; doi:https://doi.org/10.1101/2021.06.11.21258690, Preprint
8. Mehandru, S., Merad, M. Pathological sequelae of long-haul COVID. Nat Immunol 23, 194–202 (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-021-01104-y
9.  Bianca C., Antonio M., et al. Sensitivity of SARS-CoV-2 Detection With Nasopharyngeal Swabs, Frontiers in Public Health  Vol8 2021 DOI=10.3389/fpubh.2020.593491    
10. Liu W, Russell RM, Bibollet-Ruche F, Skelly AN, Sherrill-Mix S, Freeman DA, et al. Predictors of Nonseroconversion after SARS-CoV-2 Infection. Emerg Infect Dis. 2021;27(9):2454-2458. https://doi.org/10.3201/eid2709.211042
11. Yapeng S., Chen D., Ng R.H., Wang K. et al: Multiple Early Factors Anticipate Post-Acute COVID-19 Sequelae, Cell, 2022, https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.014
12. Nurek M., Rayner C, Freyer A.et al. Recommendations for the recognition, diagnosis, and management of long COVID: a Delphi study. British Journal of General Practice 2021; 71 (712): e815-e825. doi: 10.3399/BJGP.2021.0265
13. Dennis A, Wamil M, Alberts J On behalf of COVERSCAN study investigators, et alMultiorgan impairment in low-risk individuals with post-COVID-19 syndrome: a prospective, community-based studyBMJ Open 2021;11:e048391. doi: 10.1136/bmjopen-2020-048391
14. James T. Grist, Mitchell Chen, Guilhem J. Collier, Betty Raman, Gabriele Abueid, Anthony McIntyre, Violet Matthews, Emily Fraser, Ling-Pei Ho, Jim M. Wild, and Fergus Gleeson, Hyperpolarized 129Xe MRI Abnormalities in Dyspneic Patients 3 Months after COVID-19 Pneumonia: Preliminary Results, James T. Grist, Mitchell Chen, Guilhem J. Collier, Betty Raman, Gabriele Abueid, Anthony McIntyre, Violet Matthews, Emily Fraser, Ling-Pei Ho, Jim M. Wild, and Fergus Gleeson, Radiology 2021 301:1, E353-E360
15. Buonsenso D, Di Giuda D, Sigfrid L, et al. Evidence of lung perfusion defects and ongoing inflammation in an adolescent with post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection. Lancet Child Adolesc Health. 2021;5(9):677-680. doi:10.1016/S2352-4642(21)00196-6
16. Guedj, E., Campion, J. Y., Dudouet, P., Kaphan, E., Bregeon, F., Tissot-Dupont, H., Guis, S., Barthelemy, F., Habert, P., Ceccaldi, M., Million, M., Raoult, D., Cammilleri, S., & Eldin, C. (2021). 18F-FDG brain PET hypometabolism in patients with long COVID. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, 48(9), 2823–2833. https://doi.org/10.1007/s00259-021-05215-4
17. Heidbreder, A., Sonnweber, T., Stefani, A., Ibrahim, A., Cesari, M., Bergmann, M., Brandauer, E., Tancevski, I., Löffler-Ragg, J., & Högl, B. (2021). Video-polysomnographic findings after acute COVID-19: REM sleep without atonia as sign of CNS pathology?. Sleep medicine, 80, 92–95. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2021.01.051
18. Bitirgen G, Korkmaz C, Zamani A, et alCorneal confocal microscopy identifies corneal nerve fibre loss and increased dendritic cells in patients with long COVIDBritish Journal of Ophthalmology Published Online First: 26 July 2021. doi: 10.1136/bjophthalmol-2021-319450
19. Chronic fatigue associated with post-COVID syndrome versus transient fatigue caused by high intensity exercise: are they comparable in terms of vascular effects?Michal Chudzik, Anna Cender, Robert Mordaka, Jacek Zielinski, Joanna Katarzynska, Andrzej Marcinek, Jerzy Gebicki medRxiv 2022.02.03.22270294; doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.03.22270294. Preprint
20. Pedro Gutiérrez-Castrellón, Tania Gandara-Martí, Ana T. Abreu Y Abreu, Cesar D. Nieto-Rufino, Eduardo López-Orduña, Irma Jiménez-Escobar, Carlos Jiménez-Gutiérrez, Gabriel López-Velazquez & Jordi Espadaler-Mazo (2022) Probiotic improves symptomatic and viral clearance in Covid19 outpatients: a randomized, quadruple-blinded, placebo-controlled trial, Gut Microbes, 14:1, DOI: 10.1080/19490976.2021.2018899
21.  May BC, Gallivan KH. Levocetirizine and montelukast in the COVID-19 treatment paradigm. Int Immunopharmacol. 2022;103:108412. doi:10.1016/j.intimp.2021.108412
22. Glynne P, Tahmasebi N, Gant V, et alLong COVID following mild SARS-CoV-2 infection: characteristic T cell alterations and response to antihistaminesJournal of Investigative Medicine 2022;70:61-67
23. Yale Covid-19 recovery study, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04895189
24. NICE guideline. Myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy)/chronic fatigue syndrome: diagnosis and management, [NG206]Published: 29 October 2021
25. Ziauddeen N., Gurdasani D., O’Hara M. E., et al. Characteristics of Long Covid: findings from a social media survey. medRxiv 2021.03.21.21253968; Preprint, doi: https://doi.org/10.1101/2021.03.21.21253968
26. Nisreen Alwan: We must pay more attention to covid-19 morbidity in the second year of the pandemic in BMJ blog, February 3, 2021